<< Вернуться к списку статей журнала

Том 22 №2 2020 год - Нефрология и диализ

Тубулярный транспорт кальция в почках, физиология и клиническое значение: terra «cognita»

Паршина Е.В.

DOI: 10.28996/2618-9801-2020-2-170-180

Аннотация: Почки являются единственным органом, обеспечивающим элиминацию усвоенного кальция. В сутки около 10 г элементарного кальция проходит через гломерулярный фильтр, при этом суточная экскреция кальция с мочой составляет лишь 100-200 мг. 99% профильтровавшегося кальция подвергается реабсорбции в различных отделах нефрона. Нарушение процессов реабсорбции кальция приводит к таким неблагоприятным почечным проявлениям, как гиперкальциурия, нефролитиаз, нефрокальциноз, нарушение концентрационной функции почек, развитие хронической болезни почек. Патогенез гиперкальциурии связан с дисфункцией разнообразных молекулярных регуляторных механизмов, отвечающих за транспорт кальция в нефроне. Параклеточный транспорт кальция в проксимальных канальцах и в дистальном прямом канальце (ДПК) петли Генле опосредован клаудинами - группой мембранных белков плотных контактов эпителиальных клеток. Клаудины формируют катионселективные каналы, проницаемые для ионов кальция. Мутации генов, кодирующих синтез клаудинов, лежат в основе генетических заболеваний, характеризующихся гиперкальциурией. Основным регулятором параклеточного транспорта кальция в ДПК являются кальций-чувствительные рецепторы (CaSR) базолатеральной мембраны эпителиальных клеток. Ряд мутаций и полиморфизмов гена CASR связан с развитием нефролитиаза и нефрокальциноза. В дистальных отделах нефрона ключевая роль в реабсорбции кальция принадлежит специфическим селективным кальциевым TRPV5 (transient receptor potential channel, vanilloid subgroup) каналам, через которые осуществляется активный вход кальция в клетку. Основным гормоном, регулирующим количество и активность TRPV5 каналов на поверхности эпителиальных клеток дистальных канальцев, является паратиреоидный гормон (ПТГ). Кроме того, в регуляции реабсорбции кальция в этих отделах нефрона принимают участие белок αКлото и фактор роста фибробластов 23 (FGF23). Несмотря на то, что в последние годы представления о физиологии тубулярного транспорта кальция и гормональной регуляции этого процесса существенно расширились и дополнились, терапевтические возможности влияния на механизмы развития кальциурии остаются ограниченными. Дальнейшие исследования необходимы для разработки таргетной терапии, основанной на патофизиологических механизмах развития нефролитиаза.

Для цитирования: Паршина Е.В. Тубулярный транспорт кальция в почках, физиология и клиническое значение: terra «cognita». Нефрология и диализ. 2020. 22(2):170-180. doi: 10.28996/2618-9801-2020-2-170-180

Весь текст

Ключевые слова: кальций, гиперкальциурия, нефролитиаз, паратиреоидный гормон, клаудины, селективные кальциевые TRPV5 каналы, кальций-чувствительные рецепторы, calcium, hypercalciuria, nephrolithiasis, parathyroid hormone, claudins, transient receptor potential vanilloid 5 channels, calcium sensing receptors

Список литературы:

1. Scales C., Smith A., Hanley J. et al. Prevalence of kidney stones in the United States. Eur Urol. 2012;62(1):160-165. doi:10.1016/j.eururo.2012.03.052
2. Ziemba J., Matlaga B. Epidemiology and economics of nephrolithiasis. Investig Clin Urol. 2017;58(5):299. doi:10.4111/icu.2017.58.5.299
3. Alexander R., Hemmelgarn B., Wiebe N. et al. Kidney stones and kidney function loss: a cohort study. BMJ. 2012;345: e5287-e5287. doi:10.1136/bmj.e5287
4. Rule A., Roger V., Melton L. et al. Kidney stones associate with increased risk for myocardial infarction. Journal of the American Society of Nephrology. 2010;21(10):1641-1644. doi:10.1681/asn.2010030253
5. Alexander R., Hemmelgarn B., Wiebe N. et al. Kidney stones and cardiovascular events: a cohort study. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2013;9(3):506-512. doi:10.2215/cjn.04960513
6. Weinberg A., Patel C., Chertow G. et al. Diabetic severity and risk of kidney stone disease. Eur Urol. 2014;65(1):242-247. doi:10.1016/j.eururo.2013.03.026
7. Sakhaee K. Nephrolithiasis as a systemic disorder. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008;17(3):304-309. doi:10.1097/mnh.0b013e3282f8b34d
8. Sorensen M., Duh Q., Grogan R. et al. Urinary parameters as predictors of primary hyperparathyroidism in patients with nephrolithiasis. Journal of Urology. 2012;187(2):516-521. doi:10.1016/j.juro.2011.10.027
9. Rejnmark L., Vestergaard P., Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(8):2377-2385. doi:10.1210/jc.2011-0569
10. Sakhaee K., Maalouf N., Sinnott B. Kidney stones 2012: pathogenesis, diagnosis, and management. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(6):1847-1860. doi:10.1210/jc.2011-3492
11. Edwards A., Bonny O. A model of calcium transport and regulation in the proximal tubule. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2018;315(4): F942-F953. doi:10.1152/ajprenal.00129.2018
12. Moor M., Bonny O. Ways of calcium reabsorption in the kidney. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2016;310(11):F1337-F1350. doi:10.1152/ajprenal.00273.2015
13. Alexander R., Rievaj J., Dimke H. Paracellular calcium transport across renal and intestinal epithelia. Biochemistry and Cell Biology. 2014;92(6):467-480. doi:10.1139/bcb-2014-0061
14. Amasheh S. Claudin-2 expression induces cation-selective channels in tight junctions of epithelial cells. J Cell Sci. 2002;115(24):4969-4976. doi:10.1242/jcs.00165
15. Lifton R., Somlo S., Giebisch G. et al. Genetic diseases of the kidney. UK, USA: Elsevier; 2009: 213-226.
16. Mount D., Pollak M. Molecular and Genetic Basis of Renal Disease. UK, USA: Elsevier; 2008: 19
17. Wang W., Li C., Kwon T et al. Reduced expression of renal Na+ transporters in rats with PTH-induced hypercalcemia. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2004;286(3):F534-F545. doi:10.1152/ajprenal.00044.2003
18. Lee J., Plain A., Beggs M. et al. Effects of phospho- and calciotropic hormones on electrolyte transport in the proximal tubule. F1000Res. 2017;6:1797. doi:10.12688/f1000research.12097.1
19. Hou J., Renigunta A., Konrad M. et al. Claudin-16 and claudin-19 interact and form a cation-selective tight junction complex. Journal of Clinical Investigation. 2008; 118(2):619-28.doi:10.1172/jci33970
20. Hou J. The kidney tight junction (Review). Int J Mol Med. 2014;34(6):1451-1457. doi:10.3892/ijmm.2014.1955
21. Yu A. Claudins and the kidney. Journal of the American Society of Nephrology. 2014;26(1):11-19. doi:10.1681/asn.2014030284
22. Konrad M., Schaller A., Seelow D. et al. Mutations in the tight-junction gene claudin 19 (CLDN19) are associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe ocular involvement. The American Journal of Human Genetics. 2006;79(5):949-957. doi:10.1086/508617
23. Plain A., Alexander R. Claudins and nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2018;27(4):268-276. doi:10.1097/mnh.0000000000000426
24. Hou J. Claudins and mineral metabolism. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(4):308-313. doi:10.1097/
25. mnh.0000000000000239
26. Gong Y., Renigunta V., Himmerkus N. et al. Claudin-14 regulates renal Ca++ transport in response to CaSR signalling via a novel microRNA pathway. EMBO J. 2012;31(8):1999-2012. doi:10.1038/emboj.2012.49
27. Dimke H., Desai P., Borovac J. et al. Activation of the Ca2+-sensing receptor increases renal claudin-14 expression and urinary Ca2+ excretion. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2013;304(6):F761-F769. doi:10.1152/ajprenal.00263.2012
28. Sato T., Courbebaisse M., Ide N. et al. Parathyroid hormone controls paracellular Ca2+ transport in the thick ascending limb by regulating the tight-junction protein Claudin14. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017;114(16):E3344-E3353. doi:10.1073/pnas.1616733114
29. Ure M., Heydari E., Pan W. et al. A variant in a cis-regulatory element enhances claudin-14 expression and is associated with pediatric-onset hypercalciuria and kidney stones. Hum Mutat. 2017;38(6):649-657. doi:10.1002/humu.23202
30. Motoyama H., Friedman P. Calcium-sensing receptor regulation of PTH-dependent calcium absorption by mouse cortical ascending limbs. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2002;283(3):F399-F406. doi:10.1152/ajprenal.00346.2001
31. Vezzoli G., Scillitani A., Corbetta S. et al. Risk of nephrolithiasis in primary hyperparathyroidism is associated with two polymorphisms of the calcium-sensing receptor gene. J Nephrol. 2014;28(1):67-72. doi:10.1007/s40620-014-0106-8
32. Rothe H., Shapiro W., Sun W. et al. Calcium-sensing receptor gene polymorphism Arg990Gly and its possible effect on response to cinacalcet HCl. Pharmacogenet Genomics. 2005;15(1):29-34. doi:10.1097/01213011-200501000-00005
33. Shakhssalim N., Kazemi B., Basiri A. et al. Association between calcium-sensing receptor gene polymorphisms and recurrent calcium kidney stone disease: A comprehensive gene analysis. Scand J Urol Nephrol. 2010;44(6):406-412. doi:10.3109/00365599.2010.497770
34. Mayr B., Schnabel D., Dörr H. et al. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Gain and loss of function mutations of the calcium-sensing receptor and associated proteins: current treatment concepts. Eur J Endocrinol. 2016;174(5):R189-R208. doi:10.1530/eje-15-1028
35. Vitale C., Bermond F., Rodofili A. et al. The effects of Cinacalcet in renal stone formers with primary hyperparathyroidism. G Ital Nefrol. 2016; 33(4).
36. Festen-Spanjer B., Haring C., Koster J. et al. Correction of hypercalcaemia by cinacalcet in familial hypocalciuric hypercalcaemia. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 68(2):324-5. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03027.x
37. Rasmussen A., Jørgensen N., Schwarz P. Clinical and biochemical outcomes of cinacalcet treatment of familial hypocalciuric hypercalcemia: a case series. J Med Case Rep. 2011;5(1). doi:10.1186/1752-1947-5-564
38. Hannan F., Olesen M., Thakker R. Calcimimetic and calcilytic therapies for inherited disorders of the calcium-sensing receptor signalling pathway. Br J Pharmacol. 2017;175(21):4083-4094. doi:10.1111/bph.14086
39. Hannan F., Walls G., Babinsky V. et al. The calcilytic agent NPS 2143 rectifies hypocalcemia in a mouse model with an activating calcium-sensing receptor (CaSR) mutation: relevance to autosomal dominant hypocalcemia type 1 (ADH1). Endocrinology. 2015;156(9):3114-3121. doi:10.1210/en.2015-1269
40. Roberts M., Gafni R., Brillante B. et al. Treatment of autosomal dominant hypocalcemia type 1 with the calcilytic NPSP795 (SHP635). Journal of Bone and Mineral Research. 2019;34(9):1609-1618. doi:10.1002/jbmr.3747
41. Peng J., Suzuki Y., Gyimesi G. et al. TRPV5 and TRPV6 calcium-selective channels. In: Putney J., Kozak J. Calcium entry channels in non-excitable cells. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2018: 242-266.
42. Zhou Y., Greka A. Calcium-permeable ion channels in the kidney. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2016;310(11):F1157-F1167. doi:10.1152/ajprenal.00117.2016
43. Hoenderop J., van der Kemp A., Hartog A. et al. Molecular identification of the apical Ca2+ channel in 1,25-dihydroxyvitamin D3-responsive epithelia. Journal of Biological Chemistry. 1999;274(13):8375-8378. doi:10.1074/jbc.274.13.8375
44. Hoenderop J., van Leeuwen J., van der Eerden B. et al. Renal Ca2+ wasting, hyperabsorption, and reduced bone thickness in mice lacking TRPV5. Journal of Clinical Investigation. 2003;112(12):1906-1914. doi:10.1172/jci200319826
45. Khaleel A., Wu M., Wong H. et al. A single nucleotide polymorphism (rs4236480) in TRPV5 calcium channel gene is associated with stone multiplicity in calcium nephrolithiasis patients. Mediators Inflamm. 2015;2015:1-7. doi:10.1155/2015/375427
46. de Groot T., Kovalevskaya N., Verkaart S. et al. Molecular mechanisms of calmodulin action on TRPV5 and modulation by parathyroid hormone. Mol Cell Biol. 2011;31(14):2845-2853. doi:10.1128/mcb.01319-10
47. de Groot T., Lee K., Langeslag M. et al. Parathyroid hormone activates TRPV5 via PKA-dependent phosphorylation. Journal of the American Society of Nephrology. 2009;20(8):1693-1704. doi:10.1681/asn.2008080873
48. Cha S., Wu T., Huang C. Protein kinase C inhibits caveolae-mediated endocytosis of TRPV5. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2008;294(5):F1212-F1221. doi:10.1152/ajprenal.00007.2008
49. Cha S., Huang C. WNK4 kinase stimulates caveola-mediated endocytosis of TRPV5 amplifying the dynamic range of regulation of the channel by protein kinase C. Journal of Biological Chemistry. 2010;285(9):6604-6611. doi:10.1074/jbc.m109.056044
50. Jiang Y., Ferguson W., Peng J. WNK4 enhances TRPV5-mediated calcium transport: potential role in hypercalciuria of familial hyperkalemic hypertension caused by gene mutation of WNK4. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2007;292(2):F545-F554. doi:10.1152/ajprenal.00187.2006
51. Brini M., Carafoli E. The plasma membrane Ca2+ ATPase and the plasma membrane sodium calcium exchanger cooperate in the regulation of cell calcium. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;3(2):a004168-a004168. doi:10.1101/cshperspect.a004168
52. Calì T., Brini M., Carafoli E. Regulation of cell calcium and role of plasma membrane calcium ATPases. Int Rev Cell Mol Biol. 2017:259-296. doi:10.1016/bs.ircmb.2017.01.002
53. Lambers T., Mahieu F., Oancea E. et al. Calbindin-D28K dynamically controls TRPV5-mediated Ca2+ transport. EMBO J. 2006;25(13):2978-2988. doi:10.1038/sj.emboj.7601186
54. Gkika D., Hsu Y., van der Kemp A. et al. Critical role of the epithelial Ca2+ channel TRPV5 in active Ca2+ reabsorption as revealed by TRPV5/calbindin-D28K knockout mice. Journal of the American Society of Nephrology. 2006;17(11):3020-3027. doi:10.1681/asn.2006060676
55. van Abel M., Hoenderop J., van der Kemp A. et al. Coordinated control of renal Ca2+ transport proteins by parathyroid hormone. Kidney Int. 2005;68(4):1708-1721. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00587.x
56. Hoover R., Tomilin V., Hanson L. et al. PTH modulation of NCC activity regulates TRPV5 Ca2+ reabsorption. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2016;310(2):F144-F151. doi:10.1152/ajprenal.00323.2015
57. Liu W., Chen M., Li M. et al. Vitamin D receptor gene (VDR) polymorphisms and the urolithiasis risk: an updated meta-analysis based on 20 case-control studies. Urolithiasis. 2013;42(1):45-52. doi:10.1007/s00240-013-0619-y
58. Amar A., Afzal A., Hussain S. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and risk of urolithiasis: results of a genetic epidemiology study and comprehensive meta-analysis. Urolithiasis. 2019. doi:10.1007/s00240-019-01157-7
59. Martin A., David V., Quarles L. Regulation and function of the FGF23/Klotho endocrine pathways. Physiol Rev. 2012;92(1):131-155. doi:10.1152/physrev.00002.2011
60. Erben R., Andrukhova O. FGF23-Klotho signaling axis in the kidney. Bone. 2017;100:62-68. doi:10.1016/j.bone.2016.09.010
61. Andrukhova O., Smorodchenko A., Egerbacher M. et al. FGF23 promotes renal calcium reabsorption through the TRPV5 channel. EMBO J. 2014:n/a-n/a. doi:10.1002/embj.201284188
62. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature. 1997;390(6655):45-51. doi:10.1038/36285
63. Matsumura Y., Aizawa H., Shiraki-Iida T. et al. Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein. Biochem Biophys Res Commun. 1998;242(3):626-630. doi:10.1006/bbrc.1997.8019
64. Leunissen E., Nair A., Büll C. et al. The epithelial calcium channel TRPV5 is regulated differentially by klotho and sialidase. Journal of Biological Chemistry. 2013;288(41):29238-29246. doi:10.1074/jbc.m113.473520
65. Wolf M., An S., Nie M. et al. Klotho up-regulates renal calcium channel transient receptor potential vanilloid 5 (TRPV5) by intra- and extracellular N-glycosylation-dependent mechanisms. Journal of Biological Chemistry. 2014;289(52):35849-35857. doi:10.1074/jbc.m114.616649
66. Alexander R., McArthur E., Jandoc R. et al. Thiazide diuretic dose and risk of kidney stones in older adults: a retrospective cohort study. Can J Kidney Health Dis. 2018;5:205435811878748. doi:10.1177/2054358118787480
67. Goldfarb D. Empiric therapy for kidney stones. Urolithiasis. 2018;47(1):107-113. doi:10.1007/s00240-018-1090-6
68. Griebeler M., Kearns A., Ryu E. et al. Thiazide-associated hypercalcemia: incidence and association with primary hyperparathyroidism over two decades. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101(3):1166-1173. doi:10.1210/jc.2015-3964

Другие статьи по теме

• Нефротоксические эффекты высокоактивной антиретровирусной терапии (Обзор литературы)
• Многофакторный анализ причин острого почечного повреждения после паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза
• Острое почечное повреждение после паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза: распространённость и факторы риска
• Тяжелая гипокальциемия - проблема раннего послеоперационного периода после паратиреоидэктомии по поводу вторичного гиперпаратиреоза у диализных больных